Ученые Лаборатории био- и хемоинформатики НИУ ВШЭ – Санкт-Петербург совместно с коллегами из Университета Цзинань в Китае и Санкт-Петербургского государственного технологического института разработали молекулы, способные разрушать белок GPX4 и запускать гибель опухолевых клеток. Об этом сообщает РБК.

Результаты исследования опубликованы в журнале Advanced Science. Работа получила поддержку Российского научного фонда.

GPX4 считается одним из ключевых защитных механизмов раковых клеток: фермент помогает им сохранять мембраны и противостоять окислительному стрессу. Исследователи использовали технологию направленного протеолиза, которая позволяет не просто блокировать работу белка, а полностью удалять его из клетки.

Разработанные соединения одновременно связываются с GPX4 и привлекают к нему фермент UHRF1. После этого клеточная система утилизации белков распознает GPX4 и разрушает его. Наиболее эффективными в эксперименте оказались молекулы с азидной группой.

«Совместные эксперименты показали, что удаление GPX4 запускает ферроптоз: в клетках падает уровень глутатиона, растет содержание маркеров окисления липидов и повышается уровень железа. Наше исследование показывает, что азидная группа в составе направленных деградаторов может привлекать фермент UHRF1 к белку GPX4 и запускать его разрушение. Опухоли нужно поддерживать целостность мембран и как-то защищаться от окислительного стресса – без этой защиты она перестает расти и гибнет. В этом и заключается терапевтический эффект», – отметил старший научный сотрудник НИУ ВШЭ – Санкт-Петербург Максим Гуреев.

В ходе экспериментов созданные соединения обеспечили разрушение GPX4 на 84%. Наиболее заметный эффект ученые получили в опытах на мышах с пересаженной опухолью. За десять дней применения соединений рост новообразований замедлился почти на 42%, при этом значительной потери массы тела у животных не наблюдалось.

По словам профессора Университета Цзинань Ли Чженцю, применение управляемой E3-лигазы может помочь снизить токсичность будущей терапии.

«Новая управляемая E3-лигаза является потенциальным биомаркером прогноза эффективности и продолжительности лечения злокачественных новообразований и позволяет снизить токсичность, связанную с побочными эффектами», – рассказал профессор Ли Чженцю.

Исследователи рассчитывают продолжить работу над соединениями и повысить их эффективность. По словам Гуреева, дальнейшая разработка направлена в том числе на улучшение клеточной проницаемости и биодоступности активных веществ.

Ранее стало известно, что в Петербурге разрабатывают робота, который сам будет убирать улицы.