О том, как сейчас выявляют и лечат орфанные заболевания, рассказывает профессор, доктор медицинских наук, заведующая психоневрологическим отделением Детского городского многопрофильного клинического специализированного центра высоких медицинских технологий (Первая детская городская больница) Людмила Щугарева.

Возможности изменились

– Людмила Михайловна, что представляют собой орфанные заболевания?

– Орфанные заболевания – это разнообразная и редкая группа заболеваний, обусловленная генетической поломкой. Частота встречаемости в различных географических регионах мира орфанных болезней разнится. В России орфанными заболеваниями считаются те, частота встречаемости которых составляет менее 10 случаев на 100 000 населения. Орфанными заболеваниями страдают до 350 миллионов человек в мире, в России количество пациентов насчитывает около 16 000 человек. Заболевания с вовлечением центральной нервной системы составляют как минимум четверть из них. К орфанным заболеваниям относятся заболевания нарушения обмена веществ, нервно-мышечные болезни, дегенеративные заболевания и ряд других. С каждым годом мы узнаем все больше нозологий и их вариантов, поскольку совершенствуются методы диагностики.

– Что произошло за последние 5 лет в диагностике орфанных заболеваний?

– Мы можем смело заявить, что произошел прорыв в развитии знаний в области орфанных и редких заболеваний, что имеет как научное, так и практическое значение. И здесь имеют значение не только методы диагностики, в которой мы понимаем значимо больше, чем еще 5 лет назад, но и возможности в лечении и контроля за течением заболевания. В области ведения орфанных заболеваний в настоящее время применяют патогенетическое, симптоматическое и генозаместительный виды лечения. За последние годы расширился список лабораторно синтезируемых ферментов и коферментов, дефицит или снижение активности которых приводит к развитию заболевания. При других состояниях происходит накопление токсических веществ, и для облегчения состояния пациента используют лекарства или диету для выведения токсических метаболитов, что также облегчает состояние пациента. При некоторых заболеваниях появилось возможность изменить поломанный или дефектный ген путем встраивания нормального гена, доставляемого определенного вида вирусом в организм человека. Но в каких-то случаях мы только диагностируем заболевание, когда виды лечения не разработаны. Уверена, что пройдет время и наши возможности будут другими.

– «Петербургский дневник» несколько раз писал о девочке, которая в 2021 году стала первым ребенком со СМА (спинальной мышечной атрофией), получившим в вашем специализированном центре терапию самым дорогим лекарством в мире – «Золгенсма». С того времени прошло 3 года. Можно ли уже оценить первые итоги в применении препаратов для лечении СМА?

– В настоящее время в РФ зарегистрированы и используются три препарата, которые действуют как мишени при СМА. Два из них работают прямо в том месте, где произошла генетическая поломка, один – воздействует на все органы и системы. Объединяет их механизм действия – все три препарата изменяют выработку специального белка SMN, необходимого для движений, дыхания, глотания. Один из них имеет возможность полностью, раз и навсегда изменить функцию поломанного гена. Однако, обладая равными для всех пациентов возможностями изменить течение заболевания, мы точно можем сказать, что ответ организма будет различным. У части детей, особенно если препарат вводили на доклиническом сверхраннем этапе развития заболевания, результат будет отличным, и ребенок не разовьет данное смертельно опасное заболевание. В других случаях, несмотря на гигантские усилия, мы видим, что результат не достигает цели,  и мы фиксируем лишь замедление или остановку прогрессии заболевания без восстановления исходных функций движения. В любом случае, эффективность необходимо оценивать при сроке наблюдение не менее двух лет.

– Проблема разного ответа организма в раннем введении препарата или в чем-то другом?

– Да, конечно, при максимально раннем начале терапии, результаты буду максимально хоролшими. Объясняется это тем фактом, что у части пациентов это заболевание развивается еще до рождения, и именно они представляют самую тяжелую группу. Дети, которые рождаются с выраженными клиническими проявлениями заболевания или развивают клинические проявления рано, в первые 4 месяца жизни, имеют недостаточный ответ на терапию. Это объясняется наличием значительных потерь тех нервных клеток (мотонейронов) уже к началу патогенетической терапии . Поэтому, какие бы ни были хорошие и эффективные препараты, ответ у детей будет разный.

– От чего еще зависит результат лечения?

– В детском организме имеется пластический резерв центральной нервной системы. Данные функции перестроения определяются возможностью формирования новых клеточных пулов, новых взаимосвязей между нейронами и в итоге – новых путей, обеспечивающих потерянные функции организма. Так, можно себе представить компенсацию организма на примере мышечного ответа: если какая-то группа мышц не работает, то другая может активно переключить паттерн движения. Таким образом, если развивать это переключение и активность как можно раньше (это, как правило должны обеспечивать родители или ближайшее окружение ребенка), то и результаты будут лучше. Мы видим, какие победы бывают у детей даже при достаточно позднем (после 2 лет) введении препарата. Так, у нас есть наглядный пример, когда генозаместительный препарат ввели девочке в 2 года. У нее к этому времени развились выраженные нарушения походки, она не могла присесть на корточки (падала), не могла подняться по лестнице или залезть на стул. Родители обеспечили ей практически постоянную и разнообразную физическую активность, специальные тренировки. Сейчас ей почти 5 лет – она прыгает, поднимается самостоятельно по лестнице, может подолгу сидеть на корточках. И внешне она сейчас не отличается от других детей.

Тринадцать здоровых детей со СМА

– С 2023 года у нас в стране введен расширенный неонатальный скрининг, куда входят 36 нозологий по поиску редких и орфанных заболеваний. Первая детская больница вошла в пилотный проект по скринингу СМА еще в 2022 году. Каковы результаты?

– С конца 2022 года мы участвовали как специализированное многопрофильное лечебное учреждение, обеспечивающее лечение СМА у всех детей, рожденных в родильных домах Санкт-Петербурга с молекулярным подтвержденным диагнозом. За это время было выявлено 13 человек со СМА, и это 13 спасенных жизней. Все дети имели ранний возраст (первые 12 месяцев жизни), и они получили генозаместительную терапию. У некоторых из них еще не было никаких клинических проявлений заболевания; эти дети сейчас не имеют признаков заболевания и развиваются согласно календарю: они ходят, прыгают, имеют обычную походку. У детей, у которых были к моменту введения препарата клинические проявления заболевания – задержка развития, уменьшение размеров грудной клетки, разболтанность тазобедренных суставов, дрожание языка, прогрессия заболевания замедлилась или остановилась, на фоне активной двигательной абилитации дети стали осваивать самостоятельные перевороты, сидение и стояние, перестали болеть пневмониями.

– Однако и сейчас мы видим недовольные комментарии родителей, которые считают скрининг чуть ли не забавой для врачей...

– Это зависит от того, кто пишет. Очевидно, что это – та часть общества, которая вообще не соприкасалась с орфанными заболеваниями. Не думаю, что это мнение родителей больных детей. Люди должны быть более гуманны – ведь многие заболевания протекают у детей с нормальным интеллектом, и это мучительно видеть, что ты не можешь ничем помочь. Известно, что в популяции индивид может быть носители многих наследственных заболеваний. Кроме этого, при закладке плода возможна неожиданная поломка в гене. Вот простой пример: по статистике, в Санкт-Петербурге носителями СМА являются 1 на 47 человек. В студенческом общежитии (допустим, 300 человек) 6 человек будут носителями СМА. Два ребенка, родившихся от жильцов этого условного общежития, на свет появятся с этим заболеванием.

Кружево знаний

– Почему раньше так мало говорили про орфанные заболевания, в том числе про СМА?

– В литературе еще в конце 19-го столетия описано это прогрессирующее и смертельно опасное заболевание. А теперь у нас появились возможности эту болезнь лечить. Знания стали шире, специалисты больше замечают симптомы и комплексно могут их оценивать более точно. Вторая половина двадцатого столетия стала воистину революционной в развитии генетики и расширении медицинских знаний о многих редких заболеваниях во всем мире. Практически одновременно крупные фармацевтические концерны начали разрабатывать и внедрять препараты для эффективного лечения. Так случилось и для этого заболевания – СМА. Учитывая распространенность СМА, участниками клинического внедрения и апробации препаратов были многие страны мира, когда препараты вводились на основе тандемного\случайного отбора пациентов На сегодняшний день РФ активно включилась как в систему Всероссийского неонатального скрининга, так и лечения всех пациентов со СМА до 17 лет. По мнению многих региональных экспертов РФ по СМА, результаты есть и они очень обнадеживают.

– Почему мы встречаемся с такими разными реакциями родителей, когда они узнают про наличие у ребенка орфанного заболевания, в отличие, например, от  онкологии?

– Я думаю, что все связано с психологическими основами человеческого поведения. Есть болезни «стыдные», и к ним относятся все наследственные болезни. Ты родил дефектного ребенка, значит, ты дефектный. Часто мы слышим от родственников: «Мы все здоровы, откуда у ребенка это? Этого не может быть». Отрицание негативной информации в нас заложено природой. Поэтому родители не принимают «на веру», им не важны ни доводы, ни объяснения врачей. Напротив, онкологическое заболевание не является стыдным, заболевшего и семью жалеют, поскольку считают, что это случайность. Кстати, в детской онкологии более 80% новообразований являются врожденными, даже если они диагностированы в возрасте 2-5 лет.

– Как изменить отношение людей к орфанным заболеваниям?

– Я считаю, необходимо пропагандировать знания, знакомить людей с заболеваниями, возможными прогнозами; наконец – устраивать праздники среди орфанных пациентов, как, например, День недоношенного ребенка. Я уверена, что есть пациентские сообщества по различным нозологиям, и хочется, чтобы родители дружили не против кого-то, особенно против врачей, которые так же хотят максимально высокого результата в лечении трудного и тяжелого пациента. К сожалению, в настоящее время, даже в крупных мегаполисах, недостаточно хорошо организована служба помощи инвалидам с орфанными заболеваниями. Много мы инвалидов видим в театре, кафе, гуляющими в парках, на детских площадках? Ребенок с тяжелым заболеванием нуждается в постоянной социальной и физической адаптации. Видимо, должно пройти время.

– Какие еще редкие заболевания считались смертельными, но теперь лечатся?

– К ним относятся врожденные нарушения обмена: например фенилкетонурия, нарушение обмена биотина, лейциноз, галактоземия и прочие (всего 36 нозологий). Кроме патогенетически эффективных препаратов, для успешного лечения этих пациентов необходимо использовать специальное лечебное питание. Если в первые 3 месяца жизни больной ребенок получит специальное лечение, включая лечебное питание, то он будет практически здоровым, а если лечебной смеси не будет – он сформирует грубый неврологический дефицит: перестанет видеть, дышать, ходить.

– 36 нозологий – это хорошо. Их выбор для скрининга объясняют тем, что для них есть варианты лечения, то есть ранний скрининг даст результат. Но орфанных заболеваний – тысячи. Что делать с ними?

– Сюда не входят многие редкие заболевания, которые также можно лечить. Какие-то из них суперредкие: например, 1 на 400 000 или 1 на 1000 000 живых новорожденных и даже реже. По мере того как будет медицина развиваться, изменятся возможности и в лечении. Сейчас мы видим тенденцию смещения терапевтических возможностей в область генозаместительной терапии. Поиск такой редкой и суперредкой патологии – не самоцель. Узнавание таких заболеваний – задача непростая, и на ранних этапах практически не выполнимая, поскольку симптомы маскируются под обычные расстройства органов и систем. Важно использовать скрининговые биохимические и высокоточные методы диагностики. В этом нам помогают генетики и их лабораторная база. Кроме этого, для практикующего врача сегодня появилась возможность более широко проводить МРТ головного мозга, использовать молекулярные методы диагностики. Все это создает такое кружево знаний, которое, соединяя специалистов друг с другом, делает возможным увидеть, заподозрить и лечить орфанные заболевания. Мы движемся в этом направлении.